Joe Mantegna s-a facut remarcat pe scenele New York-ului, ca membru al trupei lui David Mamet, "Chicago Mafia". Aceasta colaborare i-a adus roluri in cateva piese si filme, din care merita amintit rolul din "Glengarry Glen Ross" pentru care a castigat un Tony.

Filmul de debut al lui Mantegna a fost Towing , dar rolul care l-a evidentiat a fost cel din Compromising Positions (1985). Dupa rolurile lipsite de importanta din ¡Three Amigos! , The Money Pit (1986) si Suspect (1987), Mantegna a fost didtribuit in doua pelicule regizate de Mamet: House of Games si Things Change (1988). A avut rolul principal in Wait Until Spring, Bandini (1989) al lui Francis Coppola, dar filmul a fost lansat dupa doi ani pe caseta video, fiind un fiasco.

L-a interpretat pe iubitul lui Mia Farrow in Alice , un gangster recalcitrant in The Godfather, Part III (1990) si un politist evreu in Homicide (1991). Bugsy (1991) i-a oferit lui Mantegna un rol secundar care nu i se potrivea. Recent, a jucat in Queens Logic (1991), The Water Engine (1992), Body of Evidence, Family Prayers, Searching for Bobby Fischer (1993), Airheads si Baby's Day Out (ambele in 1994).