Nascut pe 17 noiembrie 1944 in Ashbury Park, New Jersey, Danny DeVito a urmat scoala catolica si a ales cariera de cosmetician la cabinetul surorii sale.

A debutat in film cu un rol mic in drama Dreams of Glass (1968). Dupa cateva experiente nereusite in lumea filmului, DeVito s-a concentrat mai mult asupra teatrului. In acest timp a intalnit-o pe actrita Rhea Perlman, cu care s-a casatorit in 1982.

In 1972 s-a intors la film, cu un rol in Lady Liberty, o comedie in care a jucat alaturi de Sophia Loren. Cel mai important rol al sau vine 3 ani mai tarziu, cand a fost distribuit in Zbor deasupra unui cuib de cuci, unde a avut rolul Martini. A avut roluri principale in multe comedii din anii '80, cum sunt Romancing the Stone (1984), continuarea din 1985 - Jewel of the Nile, Ruthless People (1986), Throw Momma From the Train (1987), Twins (1988) si The War of the Roses (1989), ultimul film jucand alaturi de Michael Douglas, ca in multe alte filme.
Cunoscut pentru munca din fata camerei, el a trecut si de cealalta parte a camerei de filmat, DeVito incepand sa produca si sa regizeze filme. Dupa ce a regizat cateva episoade din serialul TV Amazing Stories la mijlocul anilor '80, a regizat si filme ca Throw Momma From the Train si War of the Roses, in anii '90 extinzandu-si munca si ca producator.
Cele mai cunoscute productii ale sale sunt Pulp Fiction (1994), Reality Bites (1995), Get Shorty (1995), Gattaca (1997), Out of Sight (1998) si Living out Loud (1998).